DAÑO DE ORGANOS BLANCO EN HIPERTENSION ARTERIAL Y DIABETES

Dr. Hernán Prat Martorell, Centro Cardiovascular, Hospital Clínico Universidad de Chile Medwave Año VI No. 2 Marzo 2006

La hipertensión arterial causa daño a distintos niveles; sus principales consecuencias son el accidente vascular cerebral, la retinopatía hipertensiva, el daño vascular, que puede conducir a arterioesclerosis o a disección de la aorta, la insuficiencia cardíaca, el infarto de miocardio y, a nivel renal, la insuficiencia renal secundaria a la hipertensión arterial.
Fisiopatología del proceso hipertensivo
Existen factores de riesgo cardiovascular modificables, como la hipertensión arterial, la diabetes mellitus y la dislipidemia, y factores no modificables, como la edad, el sexo y la genética, que favorecen el desarrollo de alteraciones en los vasos sanguíneos, corazón, cerebro y riñón; estas alteraciones se traducen en estenosis o aneurismas vasculares, infarto o insuficiencia cardíaca, ictus o accidente vascular cerebral y demencia e insuficiencia renal crónica
Las complicaciones de la hipertensión arterial pueden originarse por acción directa sobre los órganos de choque, como hipertrofia ventricular izquierda, insuficiencia cardíaca, hemorragia intracerebral y subaracnoídea, infartos lacunares, encefalopatía hipertensiva, nefroesclerosis benigna o maligna, disección de la aorta y retinopatía hipertensiva grado III o IV. Otro grupo de complicaciones comprende las que son secundarias a la ateromatosis; entre ellas están: cardiopatía coronaria, accidente vascular cerebral trombótico, crisis isquémica cerebral transitoria, ateromatosis aórtica, estenosis de arteria renal ateromatosa, enfermedad arterial oclusiva de extremidades inferiores, ateroembolismo por trombos que migran generalmente por la raíz aórtica, y embolía de colesterol en retina y riñón, que sobreviene cuando la placa de ateroma se rompe.

Daño renal por hipertensión
El daño renal secundario a la hipertensión arterial aumenta la presión intraglomerular, probablemente porque la angiotensina II causa vasoconstricción de la arteriola eferente y liberación de matriz extracelular y de colágeno desde las células mesangiales y tubulares. Lo anterior genera hiperpresión y proteinuria, signo inequívoco de sufrimiento glomerular y glomeruloesclerosis.

En cuanto a la hipertensión ligada a daño renal, en el estudio MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial), uno de los estudios más grandes sobre este aspecto, se observó que cuanto más elevada era la presión sistólica, mayor era el daño renal último, o sea, la presión diastólica elevada conducía a nefropatía renal terminal. En cambio, la presión diastólica sólo intervenía sobre 100 a 109 mmHg, en etapa 2 de la clasificación JNC 7, cuando las lesiones renales son mayores.Los criterios de enfermedad renal crónica secundaria a hipertensión son los siguientes:
La presencia, durante 3 meses o más, de daño renal definido como anomalías renales funcionales o estructurales, con o sin disminución de la velocidad de filtración glomerular (VFG), manifestadas por anomalías patológicas o marcadores de daño renal, incluso anomalías en la composición de la sangre, orina o en los exámenes de imágenes;
VFG menor de 60 ml/min/1,73 m2 durante 3 meses o más, con o sin daño renal evidente en los exámenes.
La hipertensión arterial asociada con diabetes daña con mayor frecuencia el parénquima renal, como lo demostró Tarnow en su estudio realizado en diabéticos tipo 2, en el cual encontró una prevalencia de hipertensión de 93% en los diabéticos tipo 2 con macroalbuminuria, 90% en los diabéticos con microalbuminuria y 70% en los pacientes diabéticos normoalbuminúricos. En total, en la selección de los diabéticos tipo 2 se encontró 80% de hipertensión (Tarnow L et al. Diabetes Care 1994; 17:1247-1251). También se ha demostrado la asociación entre microalbuminuria y la mayor morbilidad y mortalidad cardiovascular en diabéticos. En un metaanálisis efectuado por Dineen en seis grandes estudios, se comprobó que la probabilidad que tienen los diabéticos tipo 2 de presentar daño cardiovascular, cuando hay microalbuminuria, es de 200%, es decir, dos veces mayor que en ausencia de microalbuminuria (Dinneen SF, et al. Arch Intern Med 1997; 157:1413-1418).Por otra parte, la proteinuria predice los accidentes vasculares y los episodios cardiovasculares coronarios en diabéticos tipo 2, como lo demostró un estudio en el que se clasificó a los pacientes según el grado de proteinuria (menos de 150 mg/l, entre 150 y 300 mg/l y más de 300 mg/l), y se observó que los pacientes con niveles más altos de proteinuria presentaban mayor mortalidad y que ésta se relacionaba directamente con el grado de proteinuria. Además, los pacientes con niveles más altos de proteinuria tenían mayor probabilidad de sufrir accidentes vasculares cerebrales y episodios coronarios (Miettinen H et al. Stroke 1996; 27:2033-2039). Actualmente hay fármacos antiproteinúricos, como los bloqueadores del sistema renina angiotensina; se ha demostrado que el enalapril, que pertenece a este grupo, disminuye en forma importante la excreción proteica, entre los 14 y 28 días de uso.

Los antagonistas del receptor de angiotensina II, entre ellos el irbesartán, también disminuyen en forma importante la proteinuria y, por lo tanto, reducirían la aparición de efectos adversos como el accidente vascular cerebral o la cardiopatía coronaria (Perico N et al. J Am Soc Nephrol. 1998;9:2308-2317).En el caso de la insuficiencia renal terminal, según datos de Orias de 2000, quienes entran a programas de diálisis son en su mayoría pacientes diabéticos e hipertensos; pocos pacientes con glomerulonefritis y riñón poliquístico entran a diálisis. Los pacientes que entran a programas de trasplante renal son los diabéticos y los pacientes con glomerulopatías; los hipertensos con daño renal no se trasplantan; estos pacientes también presentan lesiones en otros parénquimas, sea a nivel cardíaco o en otros vasos, lo que dificulta su candidatura al trasplante renal

Cerebro
En cuanto a la mortalidad cerebrovascular por hipertensión arterial, el estudio MRFIT, publicado en 1990, demostró que a medida que va subiendo la presión arterial, sobre todo la sistólica, aumenta el riesgo relativo de desarrollar accidente vascular cerebral; la presión diastólica también influye, pero menos (MRFIT. Circulation 1990; 82: 1616-1628), mientras que la presión de pulso, que corresponde a la diferencia entre la presión sistólica y la diastólica y que no debe sobrepasar los 50 a 60 mmHg en individuos normales, es muy importante. En un estudio publicado en 2001 sobre el riesgo relativo de accidente vascular cerebral, se dividió a los individuos, según la presión de pulso, en tres categorías o terciles, de menor a mayor, tanto en el grupo de normotensos como en el de hipertensos limítrofes o leves y en el de hipertensos sostenidos o más graves. Se observó que, en todos los grupos, los individuos con niveles más altos de presión de pulso tenían mayor incidencia de accidente vascular cerebral. Esto plantea que no basta con reducir la presión arterial sino que también se debe lograr que la relación entre la presión sistólica y diastólica no aumente en exceso (Mazza et al. Blood Pressure 2001; 10: 205- 211). A medida que aumenta la presión sistólica, aumenta la cantidad de infartos cerebrales e ictus, pero también influye la edad.

Entre los 50 y 59 años de edad estos episodios aumentan en forma pronunciada, pero, con la misma presión, los pacientes de 80 a 89 años tienen muchos más accidentes vasculares cerebrales que los de 50 a 59 años; por lo tanto, no sólo la presión, sino también la edad del paciente, influyen en forma importante en este aspecto (Lancet 2002; 360: 1903-1913).En una serie de estudios colaborativos europeo-chinos, realizados entre 1991 y 2000 en cerca de 60.000 pacientes, se analizaron las complicaciones que presentaron los hipertensos conocidos y se vio que, del total de episodios observados, 57% fueron accidentes vasculares cerebrales y 43% de los episodios correspondieron a infarto de miocardio.

La hipertensión arterial es, pues, claramente más dañina para el aparato cerebrovascular, ya que el infarto de miocardio se puede atribuir a otras causas (Kjeldsen et al. Blood Pressure 2001; 10: 190-192).En cuanto al tratamiento antihipertensivo, se ha demostrado que una reducción sostenida de la presión diastólica, entre 5 y 6 mmHg, durante cinco años, reduce en 42% el riesgo de presentar un accidente vascular cerebral, lo que es significativo. Por otra parte, una disminución sostenida de la presión sistólica, entre 10 y 12 mmHg, durante tres a cinco años, reduce en 37% el riesgo de infarto cerebral (Collins et al. Lancet 1990; 335: 827-838; Staessen et al. J Hum Hypertens 1999; 13: 859-863).A nivel cerebral, la hipertensión causa ateroesclerosis, remodelamiento de los vasos sanguíneos en toda la economía, disminución de la reserva cerebral, microaneurismas, infartos lacunares silentes, leucoaraiosis y trastornos cognitivos, y todas estas alteraciones conducen a trombosis cerebral, hemorragias, embolias cerebrales y demencia, que se asocia claramente con la hipertensión arterial y la encefalopatía hipertensiva.Entre los cambios estructurales arteriales que produce la hipertensión la relación capa media-lumen es un cuociente (M/L); el vaso remodelado por hipertensión arterial presenta aumento de la capa media, la que se engruesa; el lumen disminuye y permite menos flujo sanguíneo por este vaso. Debido a esta alteración, el vaso sanguíneo pierde su capacidad vasodilatadora. Lo anterior ocurre con las arterias de pequeño y mediano calibre, en las que el aumento de la presión arterial causa cambios estructurales, aumenta la relación media/lumen, disminuye la capacidad vasodilatadora y, por tanto, disminuye el flujo sanguíneo a los órganos vitales.

La leucoaraiosis reúne una serie heterogénea de alteraciones de la señal de resonancia nuclear magnética (RNM) de la sustancia blanca del cerebro de pacientes, de preferencia ancianos, debidas a un edema intersticial crónico denominado espongiosis, secundario a la pérdida de mielina. En la compleja fisiopatología de esta forma de atrofia cerebral, sin pérdida de volumen, participan factores hidrodinámicos, microvasculares y degenerativos primarios; es una de las lesiones que se ve con mayor frecuencia en la hipertensión arterial. En comparación con una resonancia normal, una con leucoaraiosis muestra las lesiones blanquecinas que se ubican alrededor de los ventrículos .El aspecto característico de la leucoaraiosis es el de lesiones hiperintensas, confluentes, periventriculares, además de otras lesiones que causa la hipertensión, como son los infartos lacunares

El estudio Rotterdam de 1994 demostró que 89% de los pacientes de 65 a 69 años no tenían leucoaraiosis, la que estaba presente en sólo 11% de ellos en forma moderada a grave; en cambio, de los pacientes de 80 a 84 años, 46% estaban libres de estas lesiones y más de 50% presentaban leucoaraiosis moderada a grave; por lo tanto, las lesiones cerebrales silentes se relacionan claramente con la edad (Breteler et al. Neurology 1994; 44: 1246-1252).En el estudio ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities), que se publicó en 1996, se observó que 92% de los pacientes normotensos no presentaban lesiones, las que estaban presentes en 17% de los hipertensos y en 24% de los hipertensos tratados, pero no controlados. Dichas cifras corresponden a pacientes de 55 a 72 años de edad, lo que lleva a pensar que la hipertensión mal controlada aumenta las lesiones cerebrales (Liao et al. Stroke 1996; 27: 2262-2270).En un estudio sobre ictus y lesiones estructurales silentes en hipertensión arterial, la aparición de ictus o accidente vascular cerebral se asoció con la presencia de lesiones silentes en la sustancia blanca. En pacientes sin lesiones, el número de hipertensos era bajo; en cambio, en los pacientes que presentaban lesiones en la sustancia blanca, la cantidad de hipertensos era mayor, con una relación de 2,3/13, o sea, la probabilidad de presentar un accidente vascular cerebral se sextuplicaba cuando había lesiones de sustancia blanca atribuibles a hipertensión. Éste fue un seguimiento a 3,5 años (Kario et al. JACC 2001; 38: 238-245).Sierra, un investigador español, hizo un estudio de lesiones cerebrales asociadas con hipertensión arterial y en el resumen de su trabajo señala textualmente: “Los resultados plantean que las lesiones cerebrales silentes se asocian con la gravedad del proceso hipertensivo, el remodelado vascular y el proceso arteriosclerótico, y son detectables en las fases iniciales silentes de la hipertensión arterial esencial. Por tanto, es de gran relevancia clínica instaurar el tratamiento antihipertensivo precozmente, para evitar la progresión del deterioro estructural y cognitivo silente, que antecede a la aparición del ictus o al desarrollo de demencia” (Sierra C, et al. Am J Hypertens 2002; 15: 507-512).

En el estudio LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) se compararon dos grupos: uno tratado con atenolol y otro con losartán, y se observó que en ambos grupos la presión arterial bajó, sin diferencia significativa, pero al analizar por patologías se comprobó que, en los pacientes tratados con losartán, la tasa de accidentes vasculares cerebrales bajó en 25%, en comparación con los que se trataron con atenolol, lo que llevó a pensar que el losartán presentaba otro tipo de beneficio que no tenía el atenolol. Cuando se realizó, dentro del mismo estudio LIFE, un estudio secundario sobre hipertensión sistólica aislada, se vio que los pacientes tratados con losartán tuvieron 41% de episodios del tipo de accidente vascular cerebral menos que los tratados con atenolol. Esto indica que, en la hipertensión arterial sistólica, el uso de un fármaco que al menos bloquee la angiotensina tiene un efecto beneficioso sobre el remodelado arterial y sobre otras estructuras, más allá de la sola disminución de la presión arterial (Dahlof et al. Lancet 2002; 359: 995-1003).

La fisiopatología de la lesión cerebral en la hipertensión señala que los microaneurismas causarán accidente vascular cerebral hemorrágico, pero que la arterioesclerosis, remodelado, leucoaraiosis e infarto lacunar causarán infartos de tipo isquémico. Todas estas lesiones son propias de la hipertensión grave. En cambio, la hipertensión leve a moderada suele manifestarse sólo por un deterioro cognitivo precoz, que terminará en demencia. La prevención primaria se debe realizar mientras están presentes estas alteraciones, porque cuando sobreviene el infarto es casi imposible volver a la normalidad y sólo queda por hacer la prevención secundaria, que es sólo paliativa.

Corazón
Dzau elaboró un cuadro hace varios años junto con Braunwald, con el objeto de mostrar la cadena de episodios que llevan a la muerte, a partir de los factores de riesgo cardiovascular; en la figura no están todos, pero sí está la hipertensión arterial. La hipertrofia ventricular izquierda es una de las lesiones características de la hipertensión y, junto a la arterioesclerosis, lleva a enfermedad coronaria, isquemia, trombosis coronaria e infarto de miocardio; este último puede generar arritmias, muerte súbita o pérdida de músculo. Los episodios que generan pérdida de músculo, como el infarto, producen activación neurohumoral, remodelación, dilatación ventricular e insuficiencia cardíaca, la que termina en la muerte. La activación neurohormonal también puede llevar a la muerte. Los factores de riesgo más importantes que no están en este cuadro son la hiperlipidemia, la diabetes mellitus y el tabaquismo.

En cuanto a las lesiones histológicas de la cardiopatía hipertensiva, hay lesiones a nivel de miocito, del intersticio y de los vasos coronarios. A nivel de los miocitos está la hipertrofia, que se debe a la sobrecarga de los miocitos y al aumento de la apoptosis o muerte celular programada de las células musculares, la que ocasiona pérdida de músculo y, por último, insuficiencia cardíaca. Las lesiones del intersticio son aumento de las células intersticiales, del depósito de colágeno fibrilar y del depósito de otras proteínas de la matriz extracelular, lo que lleva a reemplazar los miocitos por este tejido intersticial, de modo que el corazón se ve más grueso, pero es menos funcionante. Las lesiones de los vasos coronarios son alteraciones de la geometría de la pared de los vasos y disminución del número de arteriolas y capilares, sobre todo de arteriolas finas, que sirven como red de escape en algunas obstrucciones arteriales mayores.Strauer midió la reserva coronaria con el test de dipiridamol, es decir, midió la capacidad del corazón para manejar el flujo coronario, de acuerdo con ciertas patologías. El dipiridamol produce dilatación de las arteriolas sanas, pero no de las enfermas. Este estudio demostró que la reserva coronaria no estaba alterada en la estenosis aórtica, pero sí en otras patologías, entre ellas la hipertensión arterial, en la cual la reserva coronaria disminuye en forma notoria, sobre todo cuando se asocia con insuficiencia cardíaca

Es decir, un paciente hipertenso que desarrolla insuficiencia cardíaca tiene su reserva coronaria disminuida y si a eso se agrega alguna lesión coronaria, puede sufrir un infarto de miocardio (Strauer BE. J Am Coll Cardiol 1990; 15: 775-783).

La lesión anatómica estructural característica de la hipertensión arterial es la hipertrofia ventricular izquierda, que disminuye claramente la eficacia del corazón, porque éste se vuelve rígido y poco distensible. Dicho efecto se debe principalmente al aumento de la angiotensina a nivel de las células miocárdicas. Se sabe que la angiotensina II actúa a nivel miocárdico y estimula la proliferación de tejido intersticial. En el tejido miocárdico hay mayor número de enzimas que desdoblan la angiotensina I a angiotensina II por la vía de las kinasas, que por la vía de la enzima de conversión. La angiotensina I pasa a angiotensina II por las enzimas de conversión, pero en el miocardio humano lo dicho ocurre por la vía de las kinasas; por tanto, los IECA, si bien mejoran algo el problema, no serían los medicamentos más adecuados para disminuir la hipertrofia cardíaca; lo sería el bloqueador del receptor de angiotensina II (ARA II).

Fármacos anti hipertensivos
Entre los fármacos disponibles para el tratamiento de la cardiopatía hipertensiva están los que disminuyen la postcarga y la presión arterial, los que revierten la hipertrofia ventricular izquierda y los que preservan la función cardiaca. En el futuro, el fármaco de elección deberá preservar y reparar la estructura miocárdica; preservar y corregir la función endotelial de las grandes arterias coronarias; y preservar y corregir la geometría y composición de las coronarias pequeñas. En este momento no hay un fármaco que cause todos estos efectos, pero está en investigación, porque un fármaco con estos efectos permitiría mejorar la función miocárdica en forma importante.Algunos de los fármacos antihipertensivos disponibles disminuyen la apoptosis y la hipertrofia miocárdica de los miocitos; entre ellos están los bloqueadores beta, los bloqueadores alfa, los bloqueadores de los canales de calcio, los inhibidores de la enzima convertidora y los antagonistas del receptor de angiotensina. En cuanto a efecto en el intersticio, sólo los inhibidores de la enzima de conversión han mostrado ser útiles para disminuir la matriz de colágeno y el aumento del número de células de la matriz; no existen evidencias de que los antagonistas de los receptores de angiotensina tengan estos mismos efectos. Con respecto a los cambios que se producen en las arterias coronarias, se sabe que los bloqueadores de los canales de calcio dilatan estas arterias, al igual que los inhibidores de la enzima de conversión, pero todavía no se ha podido establecer si los antagonistas de los receptores de angiotensina tienen este efecto

Efectos de los fármacos antihipertensivos sobre las lesiones cardíacas de la hipertensión.
Con respecto a la regresión de la hipertrofia ventricular izquierda, que se puede medir de varias formas, la más conocida de las cuales es la de Sokolow-Lyon, en el estudio LIFE se trataron pacientes con losartán y atenolol y se encontró que el losartán disminuía mucho más la hipertrofia ventricular izquierda, medida con Producto Cornell o con Sokolow-Lyon, que el atenolol.

El losartán pareciera tener un efecto adicional sobre la hipertrofia ventricular izquierda, además de disminuir la presión, ya que la reducción de la presión arterial fue similar con ambos fármacos. Este efecto se podría explicar, al menos en parte, por el aumento de la angiotensina a nivel miocárdico; losartán, por ser bloqueador del receptor de angiotensina, sería mucho más específico (Dahlöf B y col. Lancet 2002;359:995-1003).Se sabe que al disminuir la presión se puede revertir la hipertrofia, pero algunos medicamentos son mejores que otros para este efecto, como lo demostró Smieder en un estudio

Entre los diuréticos, bloqueadores beta y bloqueadores de los canales de calcio no hay gran diferencia, pero sí la hay con los inhibidores de la enzima de conversión, porque éstos bloquean en gran parte el eje renina angiotensina, aparte de bajar la presión. Por lo tanto, es preferible utilizar este tipo de fármacos que, entre los medicamentos que bloquean el eje renina angiotensina aldosterona, son los que más disminuyen la hipertrofia producida por la hipertensión arterial.
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NEFROPATIA DIABETICA

Dr. Antonio Dubravcic (*)

La nefropatía diabética es una entidad nosológica conocida desde 1936 cuando Kimmestiel y Wilson, dos anatomopatólogos alemanes, descubrieron la forma nodular de esta glomerulopatía. Posteriormente Fahr y Bell en 1942 describieron la forma difusa en el microscopio óptico y finalmente con el advenimiento de la microscopía electrónica se demostró que las primeras alteraciones histopatológicas son la expansión del mesangio y el engrosamiento de la membrana basal del capilar glomerular.

La frecuencia de diabéticos con nefropatía diabética incipiente es de alrededor del 25% en aquellos grupos en los que se estudia de rutina, tanto en los diabéticos insulinodependientes (DID) como en los noinsulinodependientes (DNID).

La prevalencia de la nefropatía diabética en etapa de insuficiencia renal avanzada es del 40% en los DID y entre el 5 al 10% de los DNID; actualmente el 25% de la población en tratamiento dialítico corresponde a enfermos diabéticos.

Etiopatogenia y fisiopatología:

En la primera etapa de esta complicación se observan riñones hipertróficos, aumento del filtrado glomerular y microalbuminuria, la que al principio es intermitente durante el mal control metabólico y/o el ejercicio físico intenso y luego se presenta en forma permanente.

Estas modificaciones precoces pueden ser producidas por una vasodilatación renal, especialmente de la arteriola aferente, lo que conducirá al aumento del flujo y de la presión intraglomerular, aun cuando deben influir también los cambios estructurales y de superficie que pudieran producirse por la hipertrofia renal concomitante.

Es importante resaltar las alteraciones de las sustancias vasoactivas. Nos referimos a las modificaciones del sistema renina angiotensina, de las prostaglandinas, de las kalicreínas y de la sustancia natriurética atrial que presenta la mayorá de los pacientes diabéticos.Del desequilibrio entre los sistemas dilatador y vasoconstrictor, resulta un predominio de los primeros que junto con los factores antes mencionados muestran un riñón hiperfiltrante y un aumento de la presión intraglomerular.

La presión intraglomerular parece ser el factor decisivo en el aumento de la expansión mesangial y el daño posterior de algunos glomérulos. El daño irreversible de los mismos lleva a modificaciones hemodinámicas del resto, estableciéndose un mecanismo de autoperpetuación de la lesión, independiente de las modificaciones metabólicas.

Clínica y Tratamiento:

La clasificación más utilizada es la Mogensen, adaptada por los autores, que la divide en cinco etapas:

Etapa I en la que se demuestra aumento de la excreción de albúmina basal y postejercicio y con un tratamiento optimizado de la diabetes se puede revertir.

En la etapa II aparecen lesiones histopatológicas mínimas, presiste el aumento del filtrado glomerular y la microalbuminuria elevada en forma intermitente. En esta etapa no se conoce si se pueden revertir estas alteraciones.

En la etapa III (Nefropatía incipiente) se acentúan las lesiones y alteraciones funcionales y se puede demostrar aumento incipiente de la presión arterial.

La etapa IV corresponde a la nefropatía clínica con el síndrome clínico completo: macroproteinuria, a veces sindrome nefrótico, hipertensión arterial, retonopatía diabética y grados variables de insuficiencia renal.

La etapa V corresponde a la nefropatía diabética en etapa de insuficiencia renal avanzada con el cuadro clínico del sindrome urémico.

Nosotros y otros autores, desde el punto de vista clínico, preferimos dividir la historia evolutiva de la nefropatía diabética en las siguientes etapas:

1. Nefropatía incipiente, 2. Nefropatía clínica que se subdivide en dos períodos: a. Precoz y b. Avanzada y 3. Nefropatía en insuficiencia renal avanzada.

1. La Nefropatía incipiente se caracteriza por alteraciones funcionales mínimas con aumento del filtrado glomerular y microalbuminuria. Se considera hiperfiltración glomerular cuando la depuración de creatinina se halla por encima de 140 ml/min.

El diagnóstico precoz de nefropatía diabética se realiza mediante la determinación de microalbuminuria. Su dosaje se puede hacer por métodos químicos (inmunoturbidimetría o nefelometría), por radioinmunoanálisis o por tirillas reactivas (Micraltest Boehringer Mannheim).Tiene valor diagnóstico cuando supera los 20 mcg/min. o 30 mg/24 hs. en por lo menos dos determinaciones con un intervalo de seis meses.

Existen diversas formas de recolección de la orina, a) en 24 hs. que se expresa en mg/24 hs., b) en 12 hs. nocturnas que se expresa en mcg/min. y c) en tres horas matinales. Este último para asegurarse la recolección en el hospital durante la espera en el Consultorio Externo. El resultado también, se expresa en mcg/min.

Estas alteraciones deben ser investigadas sistemáticamente en todo DID con más de cinco años de antigüedad y en los DNID con más de diez años de la enfermedad.

El nivel de microalbuminuria tiene valor pronóstico en cuanto a la evolución a etapas posteriores. Se ha demostrado que valores persistentes superiores a 80 mcg/min. se relacionan con progresión a la nefropatía clínica. Deckert y col. consideran el incremento anual de la microalbuminuria (más de 5% / año) como método más específico para identificar a los pacientes que desarrollaran nefropatía diabética.

En esta etapa se puede demostrar aumento variable de la presión arterial por presurometría. La alteración más precoz es la falta de la disminución nocturna en el ritmo circadiano de la presión arterial.

En los DNID la presencia de microalbuminuria, además de indicar comienzo de nefropatía diabética es un predictor de mayor morbimortalidad cardiovascular.

El diagnóstico precoz de la nefropatía diabética tiene efectos benéficos en el pronóstico y sobrevida de los pacientes diabéticos.

2. El período clínico se presenta en el 30 a 40% de los diabéticos insulinodependientes. La base histopatológica es la lesión de glomerulopatía difusa y nodular.

El cuadro clínico se caracteriza por una proteinuria superior a 300 mg/24 hs. o 200 mcg/min. En algunos casos se produce la evolución hacia un sindrome nefrótico. Además presentan hipertensión arterial, retinopatía diabética e insuficiencia renal. La disminución del filtrado glomerular en este período es variable e individual aunque en promedio el descenso es de 1 ml/min/mes, cuando no se realiza tratamiento adecuado. Los edemas en el diabético pueden responder a otra causa como insuficiencia cardíaca, hipertensión arterial,glomerulopatías primarias, etc.

La hipertensión arterial se presenta en el 58% de los nefópatas diabéticos en esta etapa. La presencia de microaneurismas en el fondo de ojo debe hacernos sospechar la existencia de una lesión diabética renal.

Las pruebas funcionales presentan modificaciones inespecíficas con disminución del filtrado glomerular en la etapa de nefropatía clínica avanzada, del flujo plasmático renal, del trasporte máximo de excreción y reabsorción y de la fracción de filtración.

3. El período urémico es aquel que se presenta después de más de 20 años de evolución, como consecuencia del cierre glomerular con un acelerado descenso del filtrado glomerular con el correspondiente aumento de la creatinina y de la urea.

El paciente evoluciona desde un estado de aparente salud hasta un deterioro importante por las complicaciones vasculares, especialmente a nivel retinal y cardiovascular.

(*) Nefrored www.nefrored.8m.net

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GLOMERULONEFRITIS DIFUSA AGUDA

Dr. Helmer Rosenberg
Sinonimia: glomerulonefritis aguda postestreptocócica, glomerulonefritis proliferativa difusa, glomerulonefritis endocapilar.
Presentación
Esta nefropatía está relacionada con diversas cepas del estreptococo ß-hemolítico del grupo A. Las cepas nefritogénicas más frecuentes en infecciones faríngeas son la 1, 2, 3, 4, 12, 18, 45, 49, 55, 57 y 61, y en piodermitis e impétigos, la 2, 49, 55, 57 y 60.

Se han comunicado algunos casos asociados a otros agentes infecciosos como neumococos, estáfilococos y virus. Estadísticamente la probabilidad de que se desarrolle la nefropatía después de una infección estreptocócica varía de 2 a 25% siendo la mayor en las piodermitis. Después de la infección existe un período de latencia de 10 a 20 días, después del cual aparece en forma más o menos brusca un síndrome nefrítico agudo, caracterizado por edema, hipertensión arterial, oliguria, hematuria, proteinuria y compromiso de la función renal. Es muy frecuente en niños de 5 a 15 años de edad, aunque ha sido observada en personas mayores de 70 años.

Morfología
Microscopía de luz. Esta inflamación en el glomérulo consiste en proliferación celular, especialmente de células mesangiales; en tumefacción de todas las células fijas y en un componente exudativo. Este corresponde a polimorfonucleares y monocitos, que se encuentran tanto en lúmenes capilares como fuera de ellos, en el mesangio o por debajo del endotelio. A veces hay fibrina tanto en el glomérulo como en el espacio capsular. El glomérulo aumenta de tamaño, pierde el ondulado contorno capilar de sus lobulillos, que aparecen hinchados, de bordes parejos y prácticamente sin lúmenes capilares visibles. El componente inflamatorio intersticial es, en general, poco acentuado y se observa predominantemente en áreas periglomerulares (nefritis de acompañamiento ).
Microscopía electrónica. Destacan depósitos densos que corresponden a complejos inmunes. Los depósitos se ubican en el mesangio, otros son subepiteliales en forma de jorobas (humps ), otros, muy circunscritos y pequeños, se hallan dentro de la lámina densa de la membrana basal. A veces se encuentran depósitos subendoteliales
Inmunofluorescencia. Hay acentuada positividad especialmente para C3 en forma de gránulos grandes dispersos, a modo de cielo estrellado , en forma de guirnaldas que demarcan los contornos lobulillares o de gránulos predominantemente mesangiales.
El diagnóstico morfológico de la glomerulonefrtis aguda difusa puede hacerse con seguridad dentro de las primeras ocho semanas de la enfermedad. Más tarde se hace cada vez más difícil reconocer las alteraciones propias de esta nefropatía.

Evolución
La inflamación glomerular cursa hacia la normalidad en la mayoría de los casos, especialmente en los niños, la normalización morfológica ocurre después de un año y medio de iniciada la enfermedad. La sintomatología clínica regresa mucho antes. Pero existen algunos casos en que la inflamación glomerular deja secuelas o no desaparece del todo, y en que persisten depósitos de complejos inmunes especialmente en el mesangio. No es posible identificar los casos que tendrán esta evolución, al comienzo de la enfermedad. Se ha demostrado que algunos pocos de estos casos, después de 10 a 15 años, pueden desarrollar una esclerosis glomerular focal y segmentaria, que lleva a la destrucción del riñón. En otros existe desde un comienzo, además de la inflamación glomerular habitual, una proliferación celular glomérulo-capsular más o menos extensa en forma de crecientes o medias lunas . Cuando éstas comprometen más del 50% del perímetro glomerular total de la biopsia, se trata de una variedad de glomerulonefritis crecéntica. Su evolución no es hacia la curación completa, sino por el contrario es de mal pronóstico, pero algunos casos pueden permanecer con lesiones cicatrizales en forma estacionaria.
Es poco frecuente que la glomerulonefritis aguda difusa se repita en el mismo enfermo. Cuando ello ocurre, las características morfológicas son similares en los nuevos episodios.
Patogenia
La relación de las infecciones, especialmente de las estreptocócicas, con la glomerulonefritis aguda difusa no ha podido se demostrada con exactitud. Se trata, en todo caso, de una inflamación glomerular mediada por complejos inmunes. Probablemente hay fracciones antigénicas estreptocócicas que actúan como factores nefritogénicos, es decir, como antígenos responsables de la nefritis, como por ejemplo, la endoestreptosina, la neuraminidasa estreptocócica. También participaría un mecanismo de inmunidad celular.

GLOMERULONEFRITIS CRECENTICA
Sinonimia: glomerulonefritis extracapilar, glomerulonefritis tormentosa, glomerulonefritis subaguda, glomerulonefritis rápidamente progresiva.
Concepto
Se denominan así las glomerulopatías que tienen en común una proliferación celular glomérulo-capsular generalmente en forma de medias lunas en más del 50% del perímetro glomerular total. Forman parte de ella monocitos (células estereasa-positivas), células epiteliales, fibrina y algunas células intersticiales. La estructura glomerular presenta habitualmente interrupciones completas de la pared capilar. La proliferación glomérulo-capsular primero es de tipo celular y evoluciona formándose pseudotúbulos o extensas zonas fibrocelulares, que terminan en cicatrices fibrohialinas glomérulo-capsulares con pérdida de la función del glomérulo. En animales de experimentación la media luna sin monocitos no llega a la organización fibrosa sin que se sintetice colágeno tipo I. Las glomerulonefrtis crecénticas no constituyen una enfermedad glomerular o renal específica, sino que corresponden a una expresión morfológica de diferentes enfermedades. Su característica clínica es la insuficiencia renal progresiva, que en pocas semanas o meses llega a la insuficiencia renal terminal

Formas anatomocínicas
Formas secundarias. Las glomerulonefritis crecénticas pueden ser secundarias a enfermedades generales como: lupus eritematoso generalizado, síndrome de Schönlein-Henoch, granulomatosis de Wegener, crioglobulinemia, microangeítis necrotizante del tipo de la panarteritis nodosa, endocarditis bacteriana, glomerulonefritis del shunt , leucemias y otras.
Formas primarias. Aquellas en que no es posible identificar una enfermedad general se clasifican en tres grupos según el examen con inmunofluorescencia de la lesión glomerular.
Glomerulonefritis crecéntica tipo I. Hay positividad lineal especialmente para IgG, después, también para C3. Dos tercios de las glomerulonefritis crecénticas de este tipo corresponden al síndrome de Goodpasture y el otro tercio carece de manifestaciones pulmonares (síndrome de Goodpasture sin compromiso pulmonar). La lesión glomerular es similar en ambos grupos y se produce por un mecanismo inmunológico anti-membrana basal glomerular. Se desencadena por un defecto de un componente proteico de la cadena a-3 del colágeno IV. Este componente, desenmascarado por diversas causas de su condición oculta, permite que se formen anticuerpos contra la membrana basal glomerular. La lesión hemorrágica pulmonar se explica porque la membrana basal en este órgano también tiene el componente referido, que otras membranas basales del organismo no poseen. Es más frecuente en adultos jóvenes. La enfermedad anti-membrana basal glomerular fue descrita experimentalmente como una nefritis nefrotóxica por Masugi. En la nefritis experimental de Masugi se inyecta al ratón suero nefrotóxico anti-ratón obtenido del conejo. A los 20 minutos se produce una glomerulonefritis por unión de los anticuerpos IgG anti-membrana basal inyectados con la membrana basal glomerular (fase heteróloga, inmunofluorescencia: positividad lineal continua). Estos anticuerpos inducen la formación de autoanticuerpos y pueden activar el complemento después de 7 a 10 días (fase autóloga). La nefritis de Masugi corresponde a una reacción histotóxica de hipersensibilidad tipo II .

Glomerulonefritis crecéntica tipo II.

Hay positividad granular o nodular o de ambas formas, difusa y global, debido a depósitos de complejos inmunes, que al microscopio electrónico se presentan como depósitos densos. Generalmente este tipo corresponde a variedades de glomerulonefritis aguda difusa, de glomerulonefritis mesangiocapilar y, menos frecuentemente, de la enfermedad de Berger.
Glomerulonefritis crecéntica tipo III. El examen con inmunofluorescencia es negativo. Al microscopio electrónico los hallazgos son similares a los del tipo I (sin depósitos densos). La patogenia de esta lesión glomerular es desconocida, pero se piensa que un buen número de casos se explicarían por una angeítis o angiopatía como causa de la ruptura de capilares glomerulares y de la proliferación celular glomérulo-capsular. Se observa más frecuentemente en adultos mayores.

Pronóstico
Es importante, por una parte, diferenciar los tres tipos de glomerulonefritis crecénticas primarias porque el pronóstico y tratamiento es diferente, y por otra parte, distinguir estos tipos de las formas secundarias, en que el pronóstico y tratamiento está ligado al de la enfermedad original.
En todo caso, en general, el pronóstico de las formas descritas no es bueno. Se tratan en la actualidad con medidas extremas de inmunosupresión. La infección intercurrente es la causa más importante de mortalidad de estos enfermos.

GLOMERULONEFRITIS MESANGIOCAPILAR TIPO I

Sinonimia: glomerulonefritis membranoproliferativa, glomerulonefritis hipocomplementémica, glomerulonefritis parietoproliferativa.
Presentación y evolución
Clínicamente puede manifestarse como un síndrome nefrótico, hematuria o proteinuria aisladas o combinadas, hipertensión arterial, síndrome nefrítico o como una insuficiencia renal. La mitad de los casos tienen hipocomplementemia. La enfermedad se presenta con mayor frecuencia entre los 10 y 35 años de edad. Es muy rara en menores de 5 años y en mayores de 60.
Las glomerulonefritis mesangiocapilares evolucionan todas irremediablemente a la destrucción renal completa en períodos de tiempo variables, por lo general, en 10 a 15 años.
Morfología

Se caracteriza por expansión del mesangio debida a proliferación celular mesangial y por depósitos de complejos inmunes especialmente en la matriz mesangial. La proliferación celular a veces adopta una disposición nodular., de ahí que algunos hablen de glomerulonefritis lobulillar . En la expansión referida el mesangio se extiende hacia el asa capilar libre a través de la lámina rara interna interponiéndose entre la lámina densa de la membrana basal y la célula endotelial o su lámina fenestrada. Este proceso se conoce como interposición mesangial circunferencial. Por este mecanismo se llega al cierre del lumen capilar y con ello, a la destrucción glomerular completa. En impregnaciones argénticas las asas capilares con interposición mesangial aparecen engrosadas, delaminadas, irregulares, con imágenes de doble contorno debido a la tinción con plata de la membrana basal y de la matriz mesangial. Cuando tienen abundantes depósitos inmunes, en la hematoxilina-eosina toman el aspecto de asas de alambre (haciendo referencia a asas brillantes de alambre de cobre). Puede asociarse a proliferación celular glomérulo-capsular (formas crecénticas), lo que también termina en un glomérulo obsoleto.
El examen con inmunofluorescencia demuestra complejos inmunes positivos para factores del complemento e inmunoglobulinas, en forma de gruesos grumos o nódulos mesangiales, que comprometen también asas capilares. A veces éstas dan la típica imagen de asas de alambre .
El cuadro morfológico no es exclusivo de esta glomerulopatía. Uno similar puede encontrarse en diversas enfermedades generales con compromiso renal secundario, como: lupus eritematoso generalizado, cirrosis hepática, endocarditis bacteriana, nefropatía del shunt , variantes evolutivas de la glomerulonefrtis aguda difusa y otras.
Según algunos autores en la patogenia de la glomerulonefritis mesangiocapilar tipo I intervendrían deficiencias congénitas de algunos factores del complemento (C2, C3, C4, C6, C7, C8).

GLOMERULONEFRITIS MESANGIOCAPILAR TIPO II

Sinonimia: enfermedad por depósito denso
Presentación y evolución
Su frecuencia en nuestra casuística es muy baja, predomina en niños y adultos jóvenes. Se asocia frecuentemente a lipodistrofia parcial (pérdida del panículo adiposo de cara, brazos y parte superior del tórax). Se reproduce en cerca del 90% de los trasplantes renales, pero es raro que conduzca a la pérdida del riñón trasplantado.

Morfología
Se caracteriza por depósitos densos en la lámina densa de la membrana basal que se extienden ampliamente comprometiendo prácticamente toda la membrana basal . Se encuentran también en la membrana basal de la cápsula parietal de Bowman y de los túbulos renales y se los ha descrito además en el bazo. El aspecto al microscopio de luz es similar al de la glomerulonefritis mesangiocapilar tipo I. Los depósitos aparecen como líneas refringentes eosinófilas en las preparaciones con hematoxilina-eosina. Con inmunofluorescencia no se ven los depósitos densos intramembranosos, pero hay positividad en la zona mesangial especialmente para C3.
Etiología y patogenia
La causa es completamente desconocida. Se ha planteado la posibilidad de que se trate de un defecto no inmune de la membrana basal, por lo que acumularía el material denso.
Otras glomerulonefritis mesangiocapilares
Se han descrito otras formas de glomerulonefritis mesangiocapilar con caracteres morfológicos en parte diferentes de los del tipo I y II. Todas estas formas tienen una evolución similar a la de estos dos tipos, así, también llevan a la insuficiencia renal terminal

ENFERMEDAD DE BERGER

Sinonimia: nefropatía por depósitos de IgA, nefropatía IgA, glomerulonefritis por depósitos de IgA-IgG, glomerulonefritis mesangial idiopática.
PresentaciónEs la más frecuente de todas las glomerulopatías primarias en nuestro material histológico de adultos, en que representa el 25% de los casos. Se ha demostrado que es la glomerulopatía más frecuente en gran parte del mundo: Europa, Asia, Australia, Centroamérica y Sudamérica, es excepcionalmente poco frecuente en los Estados Unidos, Canadá y en la población negra.
Clínicamente se caracteriza por hematuria, la mayoría de las veces, aislada. Ocasionalmente se presenta como hipertensión arterial, síndrome nefrótico, insuficiencia renal aguda o crónica; raras veces, como un síndrome nefrítico o como una glomérulonefritis rápidamente progresiva. Ocurre a cualquier edad, pero es más frecuente en jóvenes de 15 a 30 años.
MorfologíaTiene como característica fundamental la presencia de depósitos de IgA exclusiva o predominantemente mesangiales y de depósitos densos mesangiales en la microscopía electrónica . En un comienzo, la lesión está circunscrita al mesangio, pero al aumentar la celularidad mesangial y hacerse posisitivos los depósitos también para C3 y otras inmunoglobulinas, la lesión se extiende a las asas capilares en forma de interposición mesangial. Frecuentemente se asocia entonces a proliferación celular glomérulo-capsular, lo que lleva a la destruccción del glomérulo comenzando por lesiones segmentarias que paulatinamente se hacen globales. Hay, además, irregularidades segmentarias de la membrana basal glomerular y, ocasionalmente, rupturas de la pared capilar. Estas últimas alteraciones pueden estar relacionadas con la hematuria tan característica de esta enfermedad. Los glóbulos rojos pasarían al espacio urinario por zonas muy estrechas de interrupción de la membrana basal, lo que se ha dado como explicación de eritrocitos dismórficos observados en el sedimento urinario.
Según el grado de extensión de la destrucción glomerular y el del compromiso mesangial, las lesiones glomerulares se han ordenado, de menor a mayor, en cinco formas o grupos: 1) con muy escasos y pequeños depósitos mesangiales de IgA; 2) con lesiones mínimas y depósitos importantes de IgA circunscritos al mesangio; 3) con lesiones destructivas glomerulares de menos del 50% del área glomerular total; 4) con 50 a 80% de destrucción glomerular y 5) con destrucción glomerular completa.
Pueden existir formas crecénticas, formas con nefropatía extramembranosa y otras con nefritis intersticial importante.
Morfológicamente esta enfermedad es similar a la glomerulopatía observada en la enfermedad de Schönlein-Henoch, pero en ésta la lesión, en la mayoría de los casos, sana, con o sin cicatrices, lo que no ocurre en la enrfermedad de Berger. Una glomerulopatía similar a la de esta última enfermedad, se ha observado en numerosas enfermedades, especialmente en aquellas de naturaleza infecciosa en que se comprometen mucosas secretoras de IgA. Estas enfermedades se indican la tabla siguiente.

ENFERMEDADES CON EVENTUAL GLOMERULOPATIA SIMILAR A LA NEFROPATIA POR DEPOSITOS DE IgA

ENFERMEDADES HEPATICAS CRONICAS
Cirrosis, esteatosis, fibrosis, daño hepático por alcohol (entre las más frecuentes)
ENFERMEDADES DEL MESENQUIMA
Lupus eritematoso generalizado, enfermedad mixta del tejido conectivo, granulomatosis de Wegener,panarteritis nodosa, polimiositis, espondilitis anquilosante
ENFERMEDADES CUTANEAS
Psoriasis, dermatitis herpetiforme
ENFERMEDADES INTESTINALES
Enfermedad celíaca, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn
ENFERMEDADES INFECCIOSAS
Focos inflamatorios crónicos en amígdalas, pulmones, piel, huesos, abdomen; endocarditis bacteriana
ENFERMEDADES HEMATOPOYETICAS
Policitemia, crioglobulinemia mixta, linfoma no Hodgkin
NEOPLASIAS
Adenocarcinomas mucosecretores, carcinoma de células pequeñas del pulmón, carcinomas nasofaríngeos
OTRAS (con menor frecuencia)
Alteraciones endocrinas, diabetes mellitus, amiloidosis, sarcoidosis

Evolución
Todas las biopsias renales seriadas en estos pacientes, han demostrado progresión de las lesiones, en algunos casos, muy lenta y poco destructiva.
Los tres primeros grupos son, en general, de buen pronóstico. Los niños presentan habitualmente alguna de estas tres primeras formas. Los casos del cuarto grupo llegan en corto tiempo a la insuficiencia renal terminal.
La enfermedad de Berger se reproduce en el 50% de los trasplantes renales dentro de los primeros 4 años, pero en la mayoría de los casos no ocasiona deterioro de la función del riñón trasplantado.
Patogenia
La enfermedad de Berger se la ha relacionado patogenéticamente con niveles elevados de IgA en la sangre, lo que favorecería el depósito de esta substancia en la matriz mesangial. Sin embargo, sólo en la mitad de los casos el nivel de IgA en la sangre está elevado, de ahí que se investiguen otras hipótesis (disrregulación inmunológica de linfocitos T y factores genéticos, entre otras).

GLOMERULOPATIAS NO CLASIFICABLES
Se agrupan aquí los casos que no tienen características morfológicas suficientemente típicas para ser consideradas como una entidad patológica. Entre ellas están: 1) proteinurias aisladas con alteraciones glomerulares mínimas, 2) hematurias aisladas con: a) alteraciones glomerulares mínimas, b) escasos depósitos densos mesangiales sin positividad para IgA, c) lesiones glomerulares focales y segmentarias sin depósito de complejos inmunes ni depósitos densos; 3) lesiones glomerulares focales y segmentarias de tipo cicatrizal con síndrome nefrótico.

PRONOSTICO DE LAS GLOMERULOPATIAS PRIMARIAS
Algunas de estas glomerulopatías tienen buen pronóstico, como la nefrosis lipoidea, la glomerulonefritis aguda difusa en niños y las hematurias aisladas con lesiones mínimas. La curación es menos frecuente en la nefropatía extramembranosa.
Por otra parte, hay glomerulopatías que conducen a la insuficiencia renal terminal, como las glomerulonefritis mesangiocapilares, la glomeruloesclerosis focal y segmentaria, la gran mayoría de las glomerulonefritis crecénticas, aproximadamente un quinto de los casos de enfermedad de Berger y algunos de glomerulonefritis aguda difusa .
Al llegar a la insuficiencia renal terminal estos enfermos pueden recibir un trasplante renal. En algunos de estos pacientes se reproduce la enfermedad original en el trasplante. Se acepta que esto ocurre en casi todos los casos de enfermedad por depósito denso, muy frecuentemente en la glomeruloesclerosis focal y segmentaria y, con menor frecuencia, en la enfermedad de Berger, en la glomerulonefritis mesangiocapilar tipo I y la glomerulonefritis crecéntica.
Los pacientes con las restantes glomerulopatías pueden permanecer largos períodos relativamente estables, sin sanar, pero sin empeorar ni llegar a la insuficiencia renal terminal.

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GLOMERULONEFTRITIS

El conocimiento de la fisiopatogenica de la glomerulonefritis ha avanzado mucho, si bien, dado que los mecanismos que controlan la evolución de la enfermedad son aún poco comprendidos, un tratamiento específico no está aún disponible
The New England Journal of Medicine

Autores:
Hricik D, Chung-Park M, Sedor J

Institución/es participante/s en la investigación:
Departments of Medicine and Pathology, Case Western Reserve University School of Medicine
Título en castellano: Glomerulonefritis

Introducción
Las enfermedades que involucran al glomérulo renal aparecen frecuentemente en la práctica médica y constituyen una de las causas más comunes de enfermedad renal terminal en el mundo. En los EE.UU. solamente, dicen los autores, la enfermedad glomerular da cuenta del 51% de los 305 876 casos de enfermedad renal terminal tratados entre 1991 y 1995, incluyendo la nefropatía diabética (38%) y el compromiso glomerular de etiología no diabética (13%). Si bien algunas enfermedades glomerulares comunes no llevan a falla renal progresiva, son causa importante de morbilidad y de gastos en salud.

La glomerulonefritis se define como una enfermedad caracterizada por la inflamación intraglomerular y por la proliferación celular asociada con hematuria. Esta definición, señalan los autores, excluye diversas glomerulopatías no proliferativas o esclerosantes como la glomerulopatía membranosa, la glomeruloesclerosis focal segmentaria y la nefropatía diabética.

La hematuria en pacientes con glomerulonefritis es tipificada por la presencia de células rojas dimórficas o acúmulos de células rojas en la orina, hallazgos que diferencian la hematuria de origen glomerular de una hemorragia extraglomerular. Sin embargo, la presencia de estos elementos no puede ser usada para discriminar las glomerulopatias proliferativas de las no proliferativas. Los pacientes con glomerulonefritis presentan generalmente uno de cinco síndromes clínicos que se describen a continuación. Reconociendo que hay una considerable superposición en la presentación clínica de cada una de las enfermedades, los autores revisan la fisiopatología, historia natural y el tratamiento de las distintas formas de glomerulonefritis comúnmente o prototípicamente asociadas con estos cinco síndromes.

Mecanismos de inflamación glomerular

Un número de procesos patogénicos han sido implicados en la inducción, resolución y progresión de la inflamación del glomérulo. El depósito de anticuerpos así como la inmunidad mediada por células son dos de los procesos más estudiados, dicen los expertos, pero otros mecanismos productores de daño tisular causan lesión glomerular.

Luego del comienzo de la lesión glomerular, se activan diversas vías proinflamatorias, tanto en células infiltrantes como en células propias del glomérulo. La activación del complemento, el influjo de leucocitos circulantes, la síntesis de citoquinas, la liberación de enzimas proteolíticas, la activación de la cascada de coagulación, la generación de mediadores lipídicos proinflamatorios, han sido demostradas en la glomerulonefritis experimental y en un grado más limitado en humanos. Las células residentes dentro del riñón se activan luego de la lesión y participan en subsiguientes procesos destructivos y restaurativos. Además, el grado y la composición de la matriz extracelular se modifica, proceso que puede facilitar la activación y proliferación de tanto las células residentes como infiltrativas.

Otros procesos, citan los autores, controlan la amplificación, progresión o resolución de la glomerulonefritis. Alteraciones adaptativas hemodinámicas en los glomérulos que quedan funcionales causan hiperfiltracion, hipertensión intraglomerular y estrés intravascular anormal. Estas fuerzas físicas alteradas pueden exacerbar la lesión glomerular. Dependiendo de las células afectadas, la apoptosis o la muerte celular programada pueden jugar un rol tanto en la resolución de la enfermedad como en su profundización. Los mecanismos que controlan si habrá progresión hacia la cicatrización o resolución y mantenimiento de la función glomerular permanecen poco claros.

Síndromes clínicos

Hematuria asintomática
La hematuria asintomática se define como la sangre detectada tanto macroscópicamente como microscópicamente en la orina de los pacientes que tienen tasas de filtración glomerular normal y ninguna evidencia de enfermedad sistémica que afecte a los riñones. Muchos pero no todos los pacientes con hematuria asintomática resultante de una glomerulonefritis también tienen proteinuria. Las biopsias renales de estos pacientes muestran comúnmente uno de los dos patrones proliferativos de inflamación: glomerulonefritis proliferativa focal en la cual menos del 50% de los glomérulos han incrementado el número de células epiteliales, mesangiales o endoteliales o la glomerulonefritis mesangioproliferativa, ya sea focal o difusa (involucrando 50% del glomérulo), en la cuál la proliferación de las células mesangiales es la anormalidad predominante.

La nefropatía por IgA en un ejemplo de esta última y es la forma más común en el mundo, así como una causa frecuente de hematuria asintomática. Varias líneas de evidencia indican que esta nefropatía se debe a una regulación alterada en la síntesis o la estructura de la IgA; la frecuente asociación entre hematuria e infecciones del tracto respiratorio o gastrointestinal sugiere que la producción anormal de IgA es gatillada por la exposición de la mucosa a antígenos exógenos.

La presentación clínica más común de la nefropatía por IgA (que ocurre en el 50-60% de los casos) consiste en episodios de hematuria macroscópica. Una variedad de tratamientos han sido utilizados con el fin de retrasar la progresión de la enfermedad entre los que se pueden mencionar a los glucocorticoides con o sin agentes citotóxicos, aceite de pescado e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, en todos los casos sin resultados concluyentes.

Glomerulonefritis aguda
Es un síndrome caracterizado por el abrupto comienzo de hematuria macroscópica, oliguria, falla renal aguda manifestada por una súbita disminución en la tasa de filtración y retención de líquidos en forma de edemas e hipertensión.

La glomerulonefritis postestreptocócica aparece comúnmente con las características de la glomerulonefritis aguda y es representativa de un grupo más grande de glomerulonefriits postinfecciosas en la cual la lesión glomerular resulta de los eventos inmunes desencadenados por bacterias, virus y protozoarios. Ataca predominantemente a niños entre 2 y 10 años.

Como se encuentran regularmente depósitos de IgG y C3 dentro del glomérulo, se sugiere que algún mecanismo autoinmune está involucrado en la patogenia de la lesión glomerular.

Mediante la microscopía óptica, la glomerulonefritis postestreptocócica aparece como un proceso proliferativo difuso con incremento de células mesangiales y endoteliales, frecuentemente acompañado por infiltración de la luz capilar y el mesangio por polimorfonucleares, monocitos y eosinófilos. Es una enfermedad aguda y reversible caracterizada por una recuperación espontánea en la gran mayoría de los pacientes.

Glomerulonefritis rápidamente progresiva

Este síndrome clínico se caracteriza por los signos de la glomerulonefritis ya descriptos y una rápida declinación de la función renal que puede conducir a una falla terminal en el lapso de días o semanas. Afortunadamente, señalan los autores, este síndrome alcanza solo el 2 al 4 % de los casos totales de glomerulonefritis. El hallazgo patológico más significativo está constituido por la presencia de células en semiluna alrededor de la mayoría de los glomérulos que resultan de la proliferación de células epiteliales parietales y fagocitos mononucleares dentro de la cápsula de Bowman y quizás del reclutamiento de fibroblastos.

Este síndrome puede presentarse como una alteración primaria, en ausencia incluso de otras enfermedades glomerulares o sistémicas, y se clasifica de acuerdo a la presencia o ausencia de inmunodepósitos y de su aspecto en la microscopía de inmunofluorescencia. A menos que aparezca complicada por otra enfermedad sistémica, este síndrome tiene un comienzo insidioso con síntomas no específicos como malestar y letargo. Debe ser tratada de manera agresiva, ya que una demora en el diagnóstico reduce notablemente las posibilidades de recuperación renal, que es muy baja sin tratamiento.

Síndrome nefrítico

Se caracteriza por proteinuria elevada, hipoalbuminemia, edemas y grado variable de hiperlipidemia y lipiduria. Ocurre como una complicación de una gran variedad de enfermedades sistémicas, incluyendo la diabetis mellitus, el lupus eritematoso sistémico y la amiloidosis. Además, puede ser precipitado por ciertas drogas, neoplasias y diversos agentes infecciosos (virus de hepatitis B, C y SIDA). En los adultos, la lesión histológica más común es la glomeruloesclerosis segmentaria focal, glomerulopatía membranosa, y glomerulonefritis proliferativa progresiva. A pesar de que esta última es la menos común de estas entidades, se la detecta frecuentemente asociada con el síndrome nefrítico.

Aproximadamente la mitad de los pacientes con glomerulonefritis membranosa proliferativa presentan síndrome nefrítico, mientras que el resto presentan glomerulonefritis aguda o anormalidades renales asintomáticas. Es rara una remisión espontánea y la enfermedad generalmente tienen un curso crónico y progresivo.

Glomerulonefritis crónica

Se manifiesta por una insuficiencia renal progresiva en pacientes con inflamación glomerular, hematuria e hipertensión frecuente.

El riñón es el órgano mas comúnmente afectado por el lupus eritematoso sistémico y la nefropatía lúpica es una de las manifestaciones más graves de esta enfermedad autoinmune. En una minoría de los pacientes que presentan esta afección, se desarrolla una enfermedad crónica que termina en la insuficiencia renal.

El espectro clínico de la nefritis lúpica oscila entre anormalidades urinarias leves hasta la falla renal aguda y crónica. Se desarrolla comúnmente dentro de los tres años de realizado el diagnóstico de la enfermedad de base. Una hematuria asintomática o proteinuria no-nefrítica pueden ser las únicas claves que señalen la participación del riñón en esta enfermedad, y deberían sugerir la realización de otras pruebas para poner de manifiesto el compromiso renal.

Conclusión


Durante las tres décadas pasadas, afirman los autores, se han ido definiendo las características clínicas y la historia natural de los pacientes con glomerulonefritis, así también como los factores de riesgo para la progresión hacia una enfermedad renal terminal. Al mismo tiempo, agregan, la comprensión de la inmunopatogénesis y las bases genéticas de la glomerulonefritis común ha avanzado mucho. Desafortunadamente, señalan, el tratamiento está limitado a una terapia de apoyo con o sin drogas inmunosupresoras no específicas. La dilucidación de los procesos regulatorios de esta enfermedad podrá conducir a tratamientos más específicos y eficaces.
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SINDROME NEFROTICO: COMPLICACIONES

Dr. Antonio Dubravcic L

Ex Catedrático de Nefrología Universidad de Chuquisaca (Bolivia)

http://www.nefrored.8m.net/

Estos pacientes presentan básicamente tres complicaciones
1. Infecciones
• Sepsis bacteriana• Peritonitis espontánea
2. Trombosis vascular

3. Insuficiencia renal Aguda

Infecciones

: Son la primera causa de muerte antes que la uremia, cualquier infección demostrada debe tratarse en forma agresiva, de acuerdo a la resistencia antimicrobiana de cada lugar. Mientras se obtiene el resultado de los cultivos se inicia penicilina cristalina 100.000 U/Kg/Día en 6 dosis más Amikacina 15 mg/kg día en dos dosis3. Se debe prestar especial atención a las infecciones del tracto respiratorio superior ya que el Pneumococo es responsable del 47,7% de las infecciones en estos pacientes, seguido de enterobacterias con un 14% y estreptococos con un 9,4%18. Esquemas alternos en pacientes alérgicos a la penicilina son Eritromicina 15 a 50 mg/Kg día en 4 dosis o trimetroprim sulfametoxasol 8/40 mg/Kg en dos dosis respectivamente6. Para Escherichiae coli que es el segundo germen se puede utilizar Ampicilina 200 a 300 g/Kg día en 4 dosis o cefalosporinas de tercera generación (ceftazidime 150 mg/Kg en tres dosis o cefotaxime 100 a 200 mg/Kg día en 4 dosis). Para
Haemofillus influenza se utilizará Ceftriaxone 100 mg/Kg día en dos dosis, si se demuestra Klebsiella Cefotaxime, y en caso de sepsis por Pseudomona Ceftazidime más Amikacina8.
Se debe recordar que la primera infección del paciente nefrótico se encuentra en el árbol respiratorio, por la deficiencia de IgA (que también los predispone a episodios gastroenteríticos) y el edema de la mucosa con alteración del escalón mucociliar, se debe estar alerta e iniciar tratamiento precoz.
Cualquier episodio de dolor abdominal debe ser estudiado, son tres las causas principales de dolor abdominal en el nefrótico: 1. Hipovolemia, con hipoperfusión esplácnica, 2. Trombosis de vena renal y 3. Peritonitis bacteriana espontánea, la cual es de manejo médico, por lo cual el examen abdominal debe ser frecuente y diligente. Fiebre y dolor abdominal pueden ser los signos iniciales. El primer germen es el Pneumococo seguido de Gram negativos, se inician antibióticos a las dosis descritas arriba, primero la asociación empírica penicilina/amikacina y una vez obtenido el reporte del Gram o del cultivo se dejará el antibiótico de elección según la resistencia de cada institución22.
En cuanto a la terapia con esteroides en estos pacientes, se ha recibido menos de 12 días se pueden suspender sin riesgo de freno suprarrenal, si el paciente llevaba más de 12 días se deben continuar e incluso se puede doblar la dosis para dar soporte al estrés metabólico adicional3.

Trombosis vascular: Su manejo es preventivo evitando los cuadros de deshidratación que puedan llevar a hemoconcentración y el reposo prolongado e innecesario. Si se documenta se debe iniciar heparinización, bolo intravenoso de 50 a 100 U/Kg seguidos de 25 U/Kg en infusión horaria hasta llevar el tiempo parcial de tromboplastina a 2 a 2,5 veces el normal. La valoración por cirugía cardiovascular es necesaria. No olvidar que la trombosis puede ser en cualquier lugar (no olvidar el seno cavernoso y el seno sagital)3,8,17,21.

Insuficiencia Renal Aguda: Al igual que la trombosis vascular su manejo es preventivo evitando deshidratación o restricción hídrica innecesaria, así cómo el uso indiscriminado de diuréticos, es una insuficiencia renal prerenal y responde inicialmente a la expansión plasmática con albúmina, de instalarse la lesión intrínseca renal se debe iniciar manejo para IRA con control metabólico y si es necesario soporte nutricional y diálisis precoz15,21.

INDICACIONES DE BIOPSIA RENAL3,10
1. Neonatos y lactantes menores de 1 año con síndrome nefrótico que puedan tener síndrome nefrótico congénito, es mandatoria porque tienen lesiones diferentes a cambios mínimos que pueden evolucionar a IRC, es la única que se realiza a cielo abierto.
2. Pacientes mayores de 8 años para descartar anomalía renal de base que pueda ser severa3. Pacientes con recaídas frecuentes
4. Pacientes con nefritis crónica asociada dada por (hipertensión, azohemia, hipocomplementemia, hematuria macroscópica y cilindros eritrocitarios) para definir pronóstico y estrategia de manejo.
5. Pacientes corticoresistentes ya que la mayoría son glomeruloesclerosis focal y segmentaria o, membranoproliferativa o proliferación mesangial.
6. Corticointolerantes con HTA, hematuria persistente. La mayoría son glomeruloesclerosis segmentaria y focal, membranoproliferativa, proliferación mesangial.
7. Pacientes con hipocomplementemia (membra- noproliferativa), hipertensión persistente (glomeruloesclerosis segmentaria y focal y membranoproliferativa).
8. Insuficiencia renal en un 65% pueden ser glomeruloesclerosis segmentaria y focal9. Proteinuria no selectiva (membranoproliferativa 65% y proliferación mesangial 30 a 50%).
10. Corticodependientes ya que el 50% en nuestro medio tienen glomeruloesclerosis segmentaria y focal o proliferación mesangial
Los riesgos más frecuentes de la biopsia incluyen hematoma retrocapsular y hematuria macroscópica la cual mejora en las siguientes 24 a 48 horas6,7.

ERRORES COMETIDOS FRECUENTEMENTE EN PACIENTES CON SÍNDROME NEFRÓTICO3
• No agilizar todas las medidas para llegar a un diagnóstico temprano• Uso indiscriminado de diuréticos• Confundir con retraso psicomotor la fase de negativismo y depresión de estos pacientes• Someter los pacientes a reposos prolongado• No sospechar e incluso dejar pasar las infecciones durante la terapia con esteroides• No vigilar adecuadamente el grado de hidratación de los pacientes permitiéndoles el riesgo de trombosis vascular

PRONÓSTICO
En el paciente con lesiones con cambios mínimos es bueno, luego de 7 años de seguimiento ningún paciente evolucionó a Insuficiencia Renal Crónica (IRC), en la esclerosis glomerular segmentaria y focal la mayoría progresan a IRC, en la proliferación mesangial moderada el pronóstico es reservado evolucionando en un 30% a IRC. En la membranoproliferativa el 60% van a IRC en 5 a 10 años y además no hay tratamiento eficaz. En la nefropatía extramembranosa no hay respuesta a esteroides ni a inmunosupresores, el 25% progresan a IRC3.
Por último en el síndrome nefrótico infantil, siempre se debe hacer biopsia para determinar la causa de base que es la que dará el pronóstico, siendo pésimo en el congénito o tipo finlandés ya que progresa a riñón microquístico con riesgo de IRC temprana3,4.

NUEVAS TERAPIAS
Deflazacort una oxazolina derivada de la cortisona ha comenzado a ser utilizada en adultos con síndrome nefrótico, su ventaja es que produce menos osteopenia y tiene menor efecto supresivo sobre el crecimiento6, el levamisol con su efecto descrito en la estimulación de los linfocitos T ha sido utilizado, dosis de 1,5 a 4 mg/Kg dos veces por semana con tasas de remisión hasta del 100%, el problema es que puede inducir neutropenia9.
El ácido acetil salicílico ha sido utilizado recientemente a dosis de 2mg/Kg asociado o no a dipiridamol 5 mg/Kg día para disminuir la esclerosis en los pacientes corticorresistentes8 al igual que dietas ricas en ácido ecosapentaenoico.

NIVELES DE ATENCIÓN
• Nivel I: Medicina general. Diagnóstico y remisión. Evitar el uso de diuréticos o el retraso en la remisión.
• Nivel II: Pediatría. Iniciar estudios complementarios – ecografía Doopler para descartar trombosis vena o arteria renal, proteinuria y creatinuria en orina de 24 horas, radiografía de tórax, tuberculina. manejo inicial, desparasitasión expansión vascular o evacuación de edemas si están indicados. Detección precoz de cualquier signo de Infección. Prevención temprana de complicaciones.
• Nivel III: Pediatría/Nefrología pediátrica. Iniciar estudios complementarios con el fin de realizar el seguimiento del paciente para evaluar la respuesta a corticoides. Continuar manejo inicial y prevención de complicaciones.
Todo paciente con síndrome nefrótico debe ser derivado a tercer nivel para valoración por pediatría y nefrología pediátrica.-

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El síndrome nefrótico: no tan sencillo como parecía

La tan consabida tríada “proteinuria, hipoalbuminemia y edema” del síndrome nefrótico no es más que una mera simplificación de los fenómenos fisiopatogénicos involucrados en el desarrollo de este trastorno.

Hipótesis que intentarían explicar los mecanismos responsables del edema del síndrome nefrótico
Clásicamente se define al síndrome nefrótico como el caracterizado por proteinuria masiva, hipoalbuminemia y edema. Suelen usarse aun hoy expresiones tales como “proteinuria de rango nefrótico” cuando supera los 3,5 g por día, o “proteinuria de rango no nefrótico” o, incluso, de “rango nefrítico” cuando es inferior a ese valor. Si bien esta definición es absolutamente arbitraria, en la práctica se sigue utilizando ya que, independientemente del origen de la proteinuria, ésta se asocia con una serie de manifestaciones clínicas comunes a todos los casos.

Las enfermedades glomerulares que ocasionan proteinuria masiva varían ampliamente de acuerdo con la edad del paciente. Tal es así que en los adultos la primera causa de síndrome nefrótico es la nefropatía diabética (generalmente mediante una glomerulonefritis membranosa), mientras que en los niños es la glomerulopatía de cambios mínimos, de origen idiopático. Existen glomerulopatías primarias de diferentes tipos histológicos y de gravedad variada, así como glomerulopatías secundarias a diferentes enfermedades sistémicas como diabetes, colagenopatías, infecciones, entre otras.

La glomerulopatía de cambios mínimos corresponde a un trastorno caracterizado por la observación de tejido renal normal al microscopio óptico, y de fusión de los podocitos al microscopio electrónico. Aún se discute la posibilidad de que esta condición sea en realidad el estadio menor del proceso de glomeruloesclerosis focal y segmentaria, el cual es más severo y muchas veces progresa a la insuficiencia renal.Si bien la glomerulonefritis membranosa asociada a diabetes es el hallazgo más frecuente en adultos, este patrón histológico muchas veces responde a un trastorno paraneoplásico, coexistente con todo tipo de carcinomas, sarcomas, linfomas o leucemias, sobre todo en pacientes ancianos.Otras alteraciones glomerulares como la glomerulonefritis membranoproliferativa, son mucho menos frecuentes.

Fisiopatogenia del edema en el síndrome nefrótico
La explicación tradicional del mecanismo productor de la proteinuria masiva del síndrome nefrótico consiste en lo siguiente: el daño glomerular ocasiona la pérdida de la característica selectividad de la membrana basal glomerular, que normalmente evita la eliminación renal de proteínas de alto peso molecular, tales como la albúmina. Esto ocasionaría la filtración de cuantiosas cantidades de ésta y de otras proteínas, constituyéndose en el fenómeno primario del síndrome nefrótico.

La proteinuria masiva traería como consecuencia el desarrollo de hipoalbuminemia y edemas por disminución de la presión oncótica del plasma. La hipovolemia resultante estimularía al sistema renina-angiotensina-aldosterona, con la consecuente estimulación de la reabsorción de sodio, aumentando así el edema.Durante años fue aceptada esta sucesión casi matemática de hechos fisiopatológicos, sin embargo, numerosas investigaciones llevadas a cabo durante los últimos años han demostrado que la explicación no es tan sencilla como parecía en un principio.Existirían ciertos “factores plasmáticos” que podrían incrementar la excreción de albúmina. Estas sustancias probablemente serían sintetizadas por los linfocitos, según parecen demostrar algunos estudios experimentales en ratas.

Este mecanismo explicaría la considerable reducción de la proteinuria observada luego de procedimientos de inmunoadsorción en pacientes trasplantados que vuelven a desarrollar glomeruloesclerosis focal y segmentaria.Sea cual fuere el mecanismo íntimo productor de la proteinuria masiva, se ha demostrado que el edema observado en el síndrome nefrótico es multicausal y no responde solamente a la hipoalbuminemia.

La hipótesis más aceptada en la actualidad se refiere a una retención de sodio como consecuencia de un defecto renal primario y no como un suceso secundario a hipovolemia por disminución de la presión oncótica. Esta afirmación está sustentada en el hecho de que la mayoría de los pacientes con síndrome nefrótico no desarrollan hipovolemia, por el contrario, muchos evidencian lo opuesto. A su vez, ya en estadios tempranos de su desarrollo, puede demostrarse una retención salina importante, aun antes de instalarse la hipoalbuminemia. El defecto renal primario involucraría a mecanismos tanto glomerulares como tubulares. Algunas investigaciones adjudican la retención de sodio a alteraciones en el túbulo distal, dependiente de una disminución de la función del factor auricular natriurético. Sin embargo, aún no está aclarada la fisiopatogenia real de la reabsorción aumentada de sodio.Lo cierto es que dicha retención salina no es consecuencia de la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, tal como lo demuestra la falta de respuesta natriurética observada luego del bloqueo farmacológico de ese sistema.

Otras manifestaciones del síndrome nefrótico
Además del edema, manifestación más evidente de este trastorno, otros aspectos del síndrome nefrótico pueden exponer al paciente a una serie de complicaciones que es preciso conocer.Los fenómenos tromboembólicos de variada localización son más comunes en los adultos, quienes sufren este tipo de complicaciones en hasta un 50% de los casos.

Se estima que resultan de la dislipemia característica del síndrome, así como de una serie de trastornos de la hemostasia, como por ejemplo la pérdida urinaria de proteínas que inhiben la coagulación, como la antitrombina III.

La trombosis de la vena renal es particularmente frecuente en la glomerulonefritis membranosa, aunque generalmente cursa sin las clásicas manifestaciones clínicas de dolor en el flanco, hematuria y aumento del tamaño renal. Sólo un 10% de los pacientes son sintomáticos. Lo mismo sucede con el tromboembolismo pulmonar (TEP), el cual es silente en los dos tercios de los pacientes que lo sufren, por lo cual debe ser sospechado siempre. La trombosis venosa profunda también es un hecho de frecuente observación y, así como las anteriores, suele ser oligosintomática.

Las trombosis arteriales son menos habituales pero constituyen un trastorno de elevada morbilidad. Debe tenerse especial consideración en los pacientes con síndrome nefrótico por el mayor riesgo de coronariopatías, el cual ha sido documentado en recientes investigaciones.Las infecciones bacterianas, principalmente causadas por neumococos, son de muy frecuente aparición sobre todo en los niños.

El aumento de excreción de IgG y del factor B del complemento favorecen su desarrollo. Desde la administración rutinaria en estos pacientes de la vacuna antineumocócica, la incidencia de este tipo de complicaciones ha disminuido en forma considerable.Otro aspecto muy importante a tener en cuenta en todo paciente con síndrome nefrótico es la hiperlipemia, la cual constituye un importante factor de riesgo de enfermedad vascular. Suele observarse un aumento de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), de densidad intermedia (IDL) y de baja densidad (LDL), que resulta en la elevación del colesterol plasmático, con niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL) normales. Existen dos patrones definidos: elevación de lipoproteínas y colesterol sola o en combinación con el aumento de triglicéridos plasmáticos.

La dislipemia observada en el síndrome nefrótico responde a dos mecanismos: aumento de la síntesis de lipoproteínas y disminución del catabolismo de aquellas que contienen a la apoproteína B.El aumento de la producción de lipoproteínas ha sido documentado en modelos experimentales llevados a cabo en animales: el hígado de ratas con síndrome nefrótico demostró niveles elevados de las enzimas participantes en la síntesis de lipoproteínas.La disminución del catabolismo lipoproteico sería secundaria, en parte, a la pérdida urinaria de una glucoproteína (glucoproteína ácida a1) que desempeñaría un cierto papel en el control de la lipólisis. Sin embargo, aún no se conocen los mecanismos íntimos que participarían en la génesis de la dislipemia observada en este síndrome.

En estos pacientes es frecuente observar niveles disminuidos de muchas sustancias endógenas (hierro, cobre, cinc, vitamina D, hormonas, etc.) y de distintos fármacos. Esto se debe a la pérdida urinaria de proteínas transportadoras, como la albúmina, y otras específicas como la transferrina.

La disminución plasmática de estas proteínas conlleva al aumento de la fracción libre de las sustancias que transportan, hecho que puede tener consecuencias clínicas o no. En el caso de algunos fármacos, como la prednisolona, el exceso de droga libre puede redundar en efectos tóxicos. Asimismo, el dosaje plasmático de distintos agentes farmacológicos no es un buen parámetro de monitoreo en estos pacientes, ya que niveles bajos no indican necesariamente una disminución real de la droga circulante.

El tratamiento clásico del síndrome nefrótico idiopático se basa en la administración de corticoides. Las respuestas varían de acuerdo con el tipo histológico, por ejemplo, en la glomerulopatía de cambios mínimos los resultados suelen ser favorables, no así en la glomeruloesclerosis focal y segmentaria.La indicación de efectuar una biopsia renal en un paciente con síndrome nefrótico depende de varios factores, principalmente de la edad. En los niños, la frecuencia de la glomerulopatía de cambios mínimos es tal, que se reserva el procedimiento para casos particulares en donde no se observan resultados luego de varios intentos con corticoterapia o en aquellos casos en que se sospecha otro tipo de diagnóstico. En los pacientes adultos suele considerarse la realización de biopsia renal más frecuentemente, ya que no es habitual que respondan a cursos breves de corticoides como los niños, sino que requieren ciclos prolongados (potencialmente riesgosos).

Además, la biopsia renal ofrece importante información pronóstica, como por ejemplo la presencia de fibrosis tubulointersticial. En manos expertas y guiadas por ecografía, este procedimiento conlleva un riesgo mínimo.Cuando el síndrome nefrótico responde a patologías específicas, el tratamiento estará orientado a sus causas primarias. De lo contrario, los esfuerzos terapéuticos están destinados a disminuir la proteinuria, la cual condiciona, sin lugar a dudas, el pronóstico del paciente.

Suelen usarse distintas herramientas farmacológicas y no farmacológicas: los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) han demostrado disminuir la proteinuria por mecanismos que exceden a la disminución de la tensión arterial sistémica; los antiinflamatorios no esteroides (AINE) logran una reducción en la excreción proteica urinaria, aunque su uso en estos pacientes es motivo de controversia.Hasta la actualidad, no existe una norma clara con respecto a la cantidad de proteínas que debe incluirse en la dieta de un paciente con síndrome nefrótico. Antes se recomendaban alimentos con alto contenido proteico en un intento por compensar las pérdidas urinarias.

Sin embargo, lejos de lograr este efecto, podían incluso aumentarlo.

Algunos nefrólogos afirman que una dieta pobre en proteínas animales, pero incorporando proteínas de soja, es lo más recomendado para estos pacientes. De todas formas, los riesgos potenciales de malnutrición derivados de una alimentación hipoproteica hacen que en la práctica se sigan indicando dietas normoproteicas.

En los últimos años se han llevado a cabo muchas investigaciones que permitieron entender mejor la fisiopatogenia del síndrome nefrótico. La profundización de éstos y de nuevos estudios permitirá ensayar terapéuticas más específicas para ser indicadas en estos pacientes.
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SÍNDROME NEFROTICO Y NEFRÍTICO

Dr. Antonio Dubravcic Luksic

Ex Catedrático de Nefrología; Universidad de Chuquisaca (Sucre - Bolivia)

GENERALIDADES

El compromiso glomerular se relaciona con un gran número de enfermedades sistémicas, y de lesiones locales del riñón, llevando con frecuencia a un daño renal terminal. La forma de presentación de estas enfermedades es como;
1-Sindrome nefrítico agudo.
2-Glomerulonefritis rápidamente progresiva.
3-Sindrome nefrítico.
4-Anormalidades asintomaticas del sedimento urinario.
5-Glomerulonefritis Crónica.

SINDROME NEFRITICO AGUDO:

El síndrome nefrítico agudo es la correlación clínica de una inflamación glomerular. En su forma más dramática se caracteriza por aparición súbita, (días a semanas), falla renal aguda y oliguria. (<>

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Respuesta a los esteroides en el síndrome nefrótico idiopático

Dr. Sandalio Durán Álvarez1 y Dr. Mario Valdés Mesa2
1 Profesor Consultante de Pediatría. Facultad de Ciencias Médicas "Enrique Cabrera". Secretario General del Instituto Superior de Ciencias Médicas de La Habana.2 Especialista de I Grado en Pediatría. Asistente de Pediatría.

RESUMEN
Se analiza retrospectivamente la respuesta a la prednisona de 290 niños con síndrome nefrótico idiopático; de éstos, 190 lo constituían varones. En el estudio con microscopia óptica de las biopsias renales 234 pacientes mostraron lesión mínima y sólo 5 (2,2 %) no respondieron inicialmente al tratamiento; 27 de ellos (11,6 %) no recayeron en un período de seguimiento de 5 años o más. Veinte y seis niños (9,0 %) tenían glomeruloesclerosis focal segmentaria en la biopsia renal y 17 de éstos no respondieron a la prednisona; todos los que respondieron presentaron recaídas evolutivamente. Treinta niños (11,0 %) mostraban proliferación mesangial difusa y 8 (26,7 %) no respondieron al tratamiento; 1 solo paciente con proliferación mesangial difusa no recayó y en este niño el cuadro nefrótico coincidió con una picadura de abeja. Se considera actualmente que por el reducido porcentaje de niños con lesión mínima que no responden a la prednisona, la biopsia renal se debe reservar para los que no responden a este tratamiento.
Descriptores DeCS: SINDROME NEFROTICO/quimioterapia; PREDNISONA/uso terapéutico.

SUMMARY
The response to prednisone treatment by 290 children -190 males- with idiophatic nephrotic syndrome was retrospectively analyzed. The study of kidney biopsies by optical microscopy revealed that 234 had minimal changes and only 5(2,2 %) did not response to initial treatment; 27(11,6 %) did not have any relapse ina a 5 year or over follow- up period. Twenty-six children (9 %) suffered from focal segmental glomerulosclerosis acording to their kidney biopsies, 17 of them did not respond to prednisone treatment whereas the others who did, had relapses in their recovery. Thirtly children (11,0 %) showed diffuse messangial proliferation and 8 (26,7 %) did not respond to treatment. Only one child with this disease did not have any relapse and his nephrotic condition coincided with a bee sting. At present, it is believed that since the percent of children with minimal change disease who did not respond to prednisone therapy is low, kidney biopsy should be reserved for those who do not react to the treatment.
Subject headings: NEPHROTIC SYNDROME/drug therapy; PREDNISONE/therapeutic use

El síndrome nefrótico idiopático (SNI) es una entidad clínica que se caracteriza por proteinuria masiva, hipoalbuminemia, hiperlipidemia y edema. Hísticamente tiene alteraciones no específicas del glomérulo, con inclusion de la lesión mínima (LM), la glomeruloesclerosis focal segmentaria (GFS) y la proliferación mesangial difusa (PMD). Estos hallazgos están asociados con la fusión de los procesos basales podocitarios en la microscopia electrónica y ausencia de depósitos significativos de inmunoglobulinas y complemento.

La prednisona se considera la droga de elección para el tratamiento del niño con SNI.1
La mayoría de estos pacientes, 89 % de la serie de White y otros,2 87 % en el estudio de Kleinknecht y Gubler3 y 86 % de los que se reportaron con anterioridad,4 responden al tratamiento con prednisona, para desaparecer la proteinuria en las primeras 4 semanas.
En 84,5 % de los niños con síndrome nefrótico la biopsia renal muestra una LM5 y entre 7 y 18 % de los pacientes presentan GFS.5-7 Aunque los enfermos con LM comparten con la GFS y la PMD una clínica recurrente y respuesta variable a los esteroides, la interrelación entre estas glomerulopatías tiene aún algunas controversias.8-13

Como los criterios de biopsia renal en niños nefróticos se han modificado considerablemente,14,15 se analiza retrospectivamente la respuesta al tratamiento esteroideo de los niños con SNI, a los cuales se les realizó biopsia renal entre 1970 y 1986, ambos inclusive, y se atendieron en nuestro Centro.

MÉTODOS
Se hace una revisión de la respuesta al tratamiento con prednisona de los niños nefróticos tratados en el Hospital Pediátrico Docente "William Soler", entre 1970 y 1986. Se incluyen en el estudio los pacientes con biopsia renal útil para diagnóstico con microscopia óptica y con seguimiento mayor de 6 meses. Para ello se revisaron los resúmenes de historias clínicas de la consulta de nefróticos.
El tratamiento en todos los casos consistió en prednisona a la dosis de 60 mg/m2 de superficie corporal y por día durante 4 semanas, seguido por prednisona a una dosis de 40 mg/m2 de superficie corporal en días alternos o en 3 días consecutivos de la semana para descansar 4 durante un período de 4 semanas más. Los pacientes tratados hasta 1975 por lo general recibieron un curso más prolongado de prednisona en días alternos y dosis decrecientes.
Control semánticoSíndrome nefrótico: proteinuria igual o mayor de 2,0 g/m2 de superficie corporal y por día, albúmina en sangre menor de 25 g/L, colesterol mayor de 250 mg % o 6,5 mmol/L y edema.
Recaída: reaparición de proteinuria igual o mayor de 2,0 g/m2 de superficie corporal y por día, después de un período más o menos prolongado sin excreción urinaria de proteínas. Puede acompañarse o no de edema.
Sin recaídas: paciente con SNI que responde al tratamiento y que no reaparece proteinuria en un período de 5 años o más.
Recaídas aisladas: las que se presentan después de un período de 6 meses del cuadro nefrótico anterior.
Recaídas frecuentes: las que ocurren antes de los 6 meses del cuadro nefrótico anterior.
No respuesta: no desaparición de la proteinuria después de concluir la cuarta semana de tratamiento con prednisona a la dosis de 60 mg/m2 de superficie corporal y por día.
Sólo se incluyen en este estudio los pacientes con SNI, o sea, los que hísticamente presentan LM, GFS o PMD.

RESULTADOS
Durante el período analizado se atendieron 332 niños con criterios de SNI, pero sólo incluimos en el estudio 290 que reunían los criterios escogidos para este análisis; 42 fueron excluidos por biopsia renal no útil o abandono del seguimiento. De estos pacientes, 190 eran varones para un predominio masculino de 1,9:1.

DISCUSIÓN
La mayor prevalencia del sexo masculino hallada en esta serie ha sido reportada en la literatura pediátrica, con una relación aproximada de 2:1,16,17 pero se señala una afectación similar para uno y otro sexos en adultos y adolescentes.18-20
En este estudio el 80 % de los pacientes mostraba LM en la biopsia renal, que como se sabe es la lesión más frecuente en el SNI del niño. Nueve por ciento de los pacientes tenía GFS y 11 % PMD. De los pacientes con LM sólo 2,2 % no respondió a la prednisona, mientras 65,5 % de los que presentaban GFS y 26,7 % de los que tenían PMD no respondieron al tratamiento. De los pacientes con LM 11,6 % no recayó en un período de 5 años o más de evolución, mientras que los que mostraban otro tipo de lesión y respondieron al tratamiento todos recayeron, excepto un paciente con PMD que su cuadro nefrótico coincidió con una picadura de abeja.
En el estudio de White y otros2 sólo el 2 % de los pacientes con LM no respondió a la prednisona y del grupo total 89 % respondió a los esteroides. En el reporte de 665 niños estudiados por Kleinknecht y Gubler3 87 % respondió y de los 290 de nuestro estudio 89,7 % respondió al tratamiento. En el adulto se reporta una respuesta que oscila entre 78 y 94 % en los pacientes que tienen LM.18,21,22
Encontramos GFS en 9 % de las biopsias renales y presentó resistencia al tratamiento esteroideo el 65,5 % de los niños con este tipo de lesión. Por las características evolutivas de los pacientes con esta lesión se recomiendan tratamientos combinados y "agresivos" en estos casos;23,24 otros más pesimistas niegan efectos beneficiosos de la ciclofosfamida en estos niños.25
Se ha señalado la imposibilidad de diferenciar mediante la clínica y el laboratorio entre una LM y una PMD,26 pero en nuestros casos existe una diferencia notable en la respuesta inicial a la prednisona en estos 2 grupos de pacientes (resistencia de 2,2 % en la LM y de 26,7 % en la PMD).
Actualmente realizamos biopsia renal a los niños que no responden al tratamiento y a los que presentan recaídas frecuentes o son esteroideo-dependientes y decidimos utilizar ciclofosfamida, aunque el valor de la biopsia renal en estos últimos pacientes es una cuestión discutida por algunos,27 y otros recomiendan la biopsia solamente en los niños que no responden porque la mayoría de los respondedores tienen un pronóstico favorable, independientemente de la histología renal, según señalan.28-30
El 10,3 % del total de nuestros casos no respondió al tratamiento, pero sólo no respondió el 2,2 % de los que tenían LM y de los que respondieron para no recaer o presentar recaídas aisladas o frecuentes el 88 % tenía LM.
El bajo porcentaje de lesiones no mínimas que responden inicialmente al tratamiento nos hace considerar que podemos reservar la biopsia renal para los pacientes que no responden a la prednisona y para aquéllos que presentan resistencia tardía y que no fueron analizados en este estudio.
Sin embargo, precisar el tipo de lesión en un recaedor frecuente en que se decide utilizar tratamiento inmunosupresor nos ayuda a guiar mejor la terapéutica, pues al final el pronóstico pudiera ser muy diferente entre la LM y las no mínimas.

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